Une histoire de sérendipité : l’horlogerie suisse vs. la décontraction californienne

Sérendipité : « faculté de discerner l’intérêt, la portée d’observations faites par hasard et sortant du cadre initial d’une recherche », précise l’Académie française dans la version 2020 de son dictionnaire.

La définition est surprenante : l’Académie célèbre le discernement du chercheur mais minimise injustement le rôle du hasard qui pourtant fait l’essentiel du travail. Je préfère parler d’une découverte faite par hasard, plutôt que par sérendipité, car qui dit découverte implique un discernement de la part du chercheur. Mais, bon, gardons le mot sérendipité : il a le mérite de souligner par un mot savant la complexité du cheminement des avancées scientifiques.

Chacun connaît des exemples célèbres de grandes découvertes par sérendipité. C’est Alexander Fleming qui découvre qu’une moisissure, un Penicillium, tombée accidentellement dans une boîte de Petri bloque autour d’elle le développement des bactéries. Il en oublie, et nous avec lui, ce qu’il voulait faire avec ses staphylocoques. De cette simple observation est née la pénicilline. On devrait d’ailleurs, dans le même élan, célébrer la découverte fortuite par quelques bergers du Penicillium roqueforti et du Pénicillium camemberti qui ont notablement contribué au PIB et à la célébrité de la France. C’est Christophe Colomb qui cherche une route nouvelle pour la Chine et découvre le continent américain. C’est la découverte des rayons X et de la radiographie par Wilhelm Röntgen. C’est la découverte dans la foulée de la radioactivité naturelle par Henri Becquerel. C’est aussi la découverte du Librium, ancêtre du Valium, et du Viagra, qui ont fait les riches heures de Hoffmann-La Roche et de Pfizer, respectivement.

A côté de ces découvertes exceptionnelles, combien de publications vraiment originales découlent d’observations accidentelles ? La plus grande partie, peut-être ! Comment savoir ? Rares sont les auteurs qui décrivent dans leur publication les circonstances à l’origine de leur découverte. Il faut savoir lire entre les lignes ou bien avoir la chance d’entendre l’auteur raconter son histoire. Voici l’une d’entre elles. La deuxième sera racontée dans un autre billet.

Circa diem

Je rendais visite à mon ami Ueli Schibler, à Genève, qui travaillait sur les mécanismes moléculaires d’activation des gènes. Ueli avait découvert un nouveau facteur de transcription, l’une des nombreuses protéines qui guident l’ARN polymerase sur certains gènes en fonction des besoins. Le post-doctorant qui travaillait sur cette protéine avait montré, avant de repartir aux USA, que ce facteur de transcription, appelé DBP, s’accumulait sélectivement dans le foie des rats. Quels gènes pouvaient bien être activés grâce à DBP dans le foie ? Ueli confie la poursuite du projet à Jérôme, un jeune étudiant suisse plein d’énergie et de bonne volonté. Comme souvent, le passage de relais se fait mal, c’est à dire pas du tout, à cause des impératifs de chacun. La feuille de route est claire néanmoins. D’abord, reproduire les résultats déjà acquis : montrer que la protéine DBP s’accumule dans le foie. Le mode opératoire paraît simple, les réactifs sont là, c’est le baptême du feu pour Jérôme.

Tout se passe au mieux, sauf le résultat qui déçoit. Au lieu de l’énorme accumulation de DBP dans les extraits de foie, à peine observe-t-il une trace de cette molécule. Bon, il faut s’y remettre et tout refaire proprement. Cette fois, les réactifs seront préparés la veille, et l’expérience menée non-stop depuis le sacrifice des rats, le broyage des foies, la préparation des noyaux des cellules (où se trouve l’ADN et où se passe l’action), l’isolement et le fractionnement des protéines, jusqu’à la détection de DBP. Tout roule parfaitement, plus facilement que la première fois. Le résultat est clair : rien. Rien ! Pas même une trace de DBP cette fois !

Qu’y a-t-il de plus dur pour un brillant étudiant que d’être confronté à son premier échec ?

Où est l’erreur ?

Le doute s’installe, insidieux. Il faut tout vérifier. Non ! Il faut tout jeter et refaire tous les réactifs, même les plus précieux. Les rats sont-ils des rats ? Si ça se trouve, ce sont des femelles. Est-ce important ? Un léger nuage de paranoïa passe dans le ciel de Jérôme. La vie d’un chercheur n’est pas qu’un long fleuve tranquille. Il s’y remet pour la troisième fois. C’est là que l’on peut admirer la belle mécanique suisse en action, le Roger Federer de la biochimie. Les réactifs, prêts depuis la veille, sont bien rangés dans l’ordre d’entrée en scène. Jérôme est arrivé tôt, résolu à faire un sans-faute, sûr de lui. Les rats ne savent pas encore qu’ils vont contribuer à l’expérience du siècle, à leur façon.

Il connaît le protocole expérimental par cœur. Tout avance sans anicroche, jusqu’au moment décisif où il pose le film argentique pour révéler la protéine DBP, qui sera reconnue par les anticorps anti-DBP radioactifs. Ces anticorps spécifiques sont les mêmes que ceux utilisés par le post-doctorant. Cela va marcher, cela doit marcher, il lui suffit maintenant d’attendre.

Vient l’instant magique où le chercheur révèle le film et constate, d’un seul coup d’œil… que la protéine DBP attendue n’est pas là ! Désastre ! C’est peut-être l’autre chercheur qui n’a pas tout bien expliqué ? Il l’a au téléphone et lui raconte tout. Le post-doctorant est vraiment étonné : c’est une expérience triviale ! Il lui envoie la photocopie de son cahier de laboratoire par fax. Jérôme l’épluche avec Ueli, qui est légèrement contrarié. Ils ne voient aucune différence notable à part… le résultat. Alors, Ueli décide de payer un voyage aller-retour à son ancien post-doctorant pour qu’il refasse l’expérience avec Jérôme !

Comme tous les jours, ce dernier est sur pied de guerre à 8 heures du matin, mais notre Américain, sévèrement ”jet-lagué”, tarde à paraître. Il émerge en toute fin de matinée, pas au mieux de sa forme. Tout s’en trouve décalé.

– On peut remettre à demain si tu veux, propose Jérôme.

– Tu plaisantes, personne ne nous attend. Allez, on s’y met !

Et les voilà qui refont ensemble l’expérience que Jérôme ferait tout seul, les yeux bandés. Il admire l’attitude décontractée de son aîné, qui ne se complique pas la vie ! Ils sont maintenant tous les deux seuls, le soir, au laboratoire. Le résultat est à la hauteur des craintes inavouées de Jérôme : une énorme bande de DBP témoigne de son accumulation dans le foie des animaux. Mais qu’ont-ils fait de si différent ?

Ueli en tire la conclusion pour lui évidente : c’est culturel ! C’est la différence qu’il y a entre la belle horlogerie suisse et la décontraction californienne ! Ueli s’en rappelle très bien, il n’avait jamais vu arriver son postdoctorant au laboratoire avant midi. Alors que Jérôme, piqué par ses échecs répétés, arrivait de plus en plus tôt le matin, pour bien faire.

Cette hypothèse, bien sûr, fut confirmée en mesurant l’accumulation de la protéine DBP toutes les 4 heures, au cours d’une journée. Effectivement, DBP est indétectable de 4 heures du matin jusqu’à midi. La protéine commence à apparaître dans le foie des animaux vers 16 h, et son accumulation devient maximale à 20 h, puis décline. En fait, le jeune Jérôme avait bien réussi l’expérience, les trois fois. Mais il ne l’avait pas cru !

Ueli venait de découvrir par sérendipité que l’accumulation de DBP oscille avec un rythme circadien. Est-ce dû à l’habitude des rats de se nourrir le soir ? Jérôme n’a pas hésité à les faire jeûner pendant deux jours. Le niveau de DBP a continué à osciller. Il a gardé les rats pendant cinq jours à l’obscurité ou sous une lumière constante sans que cela n’affecte davantage la fluctuation circadienne du niveau de DBP. Les rats boivent la nuit ? DBP continue à osciller chez les rats privés d’eau pendant toute une journée. L’oscillation du niveau de DBP ne dépend donc pas de facteurs environnementaux. Elle est programmée dans l’animal, inscrite dans ses gènes. C’était la première fois que l’on décrivait un oscillateur moléculaire temporel impliqué dans l’expression des gènes.

Cette histoire, que Ueli m’a si bien racontée, est sobrement évoquée dans un article qui décrit le travail¹ :

When two independently prepared liver extracts were compared for their DBP content, we were surprised to find detectable amounts of DBP only in one of the two extracts. Since both extracts were obtained by the same procedure, but at different times of the day…

Rien, bien sûr, sur les affres de Jérôme ni sur les grasses matinées du postdoctorant californien. C’est cela l’humour suisse, l’art de la litote.

A quoi sert-elle, cette fluctuation de la présence de DBP dans le foie ? On peut anticiper que l’expression des gènes ”cibles” activés par DBP varie aussi pendant la journée. Dans un article suivant, Ueli Schibler montrera que DBP active le gène d’un enzyme clé de la transformation du cholestérol en acides biliaires. Cet enzyme atteindra son niveau maximum vers minuit (quatre heures après le maximum d’accumulation de DBP) ce qui est parfait pour un animal qui se nourrit le soir².

Depuis ce travail, on a trouvé que plus de trois mille gènes ont un cycle d’expression circadien dans le foie des souris, soit environ 10 % des gènes ! Des fonctions importantes du foie sont sous contrôle circadien : l’utilisation des composés nutritifs, le transport du sucre, la synthèse et la transformation du cholestérol, la production de protéines du sang, et j’en passe³ ! Dans d’autres organes, ce sont d’autres gènes qui ont un rythme d’expression circadien.

Après ce travail mémorable, Ueli Schibler est devenu l’un des leaders mondiaux des études sur les horloges moléculaires…

André Sentenac
Académie des sciences

Pour une deuxième histoire de sérendipité, cliquez ici !

1. Jérome Wuarin et Ueli Schibler, “Expression of the liver-enriched transcriptional
   activator protein DBP follows a stringent circadian rhythm”, Cell, n° 63, p. 1257-1266, 1990. [↩]
2. Ueli Schibler et Paolo Sassone-Corsi, “A web of circadian pacemakers“, Cell, n° 111, p. 919-922, 2002. [↩]
3. Satchidananda Panda et al., “Coordinated transcription of key pathways in the mouse by the circadian clock“, Cell, n° 109, p. 307-320, 2002. [↩]